I concetti matematici che stanno alla base della simulazione Criochirurgica.
(del Dott. Giovanni Giorgi).

Introduzione.

In questa parte, dedicata alla simulazione matematica e ai concetti a essa connessi, saranno trattati gli aspetti peculiari e significativi che sono attualmente in studio nelle più importanti Università del Pianeta.
Data la particolare tematica gli argomenti saranno trattati in considerazione delle caratteristiche dei nostri lettori  senza dover approfondire l’aspetto formale matematico ma descrivendo le scelte che sono alla base dei formalismi trattati.
Invitiamo pertanto i lettori che desiderano una maggiore informazione bio-matematica a richiederla e noi cercheremo di accontentarli.

Il planning criochirurgico come problema matematico – Parte 1

La criochirurgia è una pratica medica basata sull’induzione di temperature molto basse in porzioni di tessuto biologico in modo da provocarne il congelamento. Il controllo sulla temperatura del tessuto avviene attraverso l’inserimento di speciali sonde dette criodi che, collegate a specifici generatori, sono continuamente raffreddate attraverso un ricircolo continuo di fluidi: il contatto della sonda con le cellule circostanti sottrae calore al tessuto e ne determina il congelamento. Quando si compiono cicli di congelamento e scongelamento della durata di alcuni minuti e su temperature minime dell’ordine di -100 gradi centigradi, il processo determina la morte delle cellule che costituivano la porzione di tessuto coinvolta. Su questo principio si basa la criochirurgia, che è utilizzata nel combattere tumori o malattie superficiali (pelle) o di organi interni (prostata, fegato) in quanto, rispetto a tecniche più classiche, può risultare meno invasiva e di più semplice applicazione secondo i casi clinici considerati.
Tuttavia, se diversi cicli di congelamento e scongelamento sono letali per porzioni di tessuto tumorale, allo stesso modo quello sano ne può essere intaccato: per questo motivo, ogni esperimento criochirurgico deve essere approfonditamente pianificato allo scopo di minimizzare le conseguenze dell’azione dei criodi sulle regioni sane. Poiché tessuti sani e tumorali hanno proprietà termiche molto simili, l’abbassamento di temperatura deve essere mirato e la definizione dei parametri liberi che variano da operazione a operazione e da paziente a paziente (vale a dire, posizionamento e profondità di inserimento dei criodi, temperatura da essi raggiunta, ecc.) deve essere accuratamente progettata. Quando, attraverso l’uso di una qualche modalità d’imaging, si siano precisamente ricostruiti i confini della regione tumorale da trattare e siano già state considerate eventuali indicazioni fisiologiche provenienti dallo staff medico, il problema della definizione dei parametri liberi di un’operazione criochirurgica diventa legato esclusivamente alle dinamiche fisiche della propagazione del calore all’interno del tessuto. La definizione della più opportuna configurazione di parametri che precede ciascun’operazione di criochirurgia è detta planning criochirurgico ed è generalmente affidata a sistemi automatici basati su complicati strumenti matematici e computazionali.  
Dal punto di vista matematico, la propagazione del calore è, al pari di molti altri fenomeni fisici, regolata da equazioni differenziali. In generale, la risoluzione dell’equazione differenziale del calore dà luogo a una famiglia di soluzioni: da queste, può essere estratta la (unica) soluzione di un particolare problema imponendo il soddisfacimento di quelle che sono dette condizioni iniziali e condizioni al contorno, relative al problema specifico. Per fare un esempio, nel caso particolare di un’applicazione criochirurgica, la distribuzione di temperatura a un dato istante sarà fornita dalla risoluzione di un’equazione differenziale avente, come condizione iniziale, la temperatura all’istante iniziale su tutto il tessuto (37 gradi centigradi) e, come condizione al contorno, la temperatura raggiunta sui rispettivi bordi da ogni criodo; ogni configurazione di criodi darà luogo a determinate condizioni al contorno, le quali identificheranno la distribuzione di temperatura quella concernente particolare configurazione.
Il problema del planning criochirurgico può essere visto come l’inverso del problema prima descritto: lo scopo del planning è, infatti, di ricavare le condizioni al contorno ideali per fornire la distribuzione di temperatura più adatta allo scopo dell’operazione di criochirurgia che si sta per mettere in atto. In altre parole, assumendo che, acquisito il bordo dell’area tumorale, l’obiettivo dell’operazione sia di portare tutta l’area in esso racchiusa a una temperatura inferiore a una data soglia però, allo stesso tempo, mantenendo tutto ciò che è posto al suo esterno a una temperatura superiore a tale soglia, il planning criochirurgico dovrà fornire quelle condizioni al contorno che sono funzionali all’ottenere la distribuzione di temperatura desiderata.
In generale, il problema diretto della determinazione della soluzione di una equazione differenziale date le condizioni iniziali e al contorno e il problema inverso di determinare dalla soluzione di una equazione differenziale le corrispondenti condizioni, sono radicalmente diversi. Si può dimostrare che, nel caso dell’equazione del calore, al problema diretto è sempre associata un’unica soluzione che dipende con continuità dai dati; ciò significa che, nel caso in cui ci sia una mancanza di precisione nelle condizioni al contorno, essa si manifesterà in modo contenuto sulla precisione della soluzione. La stessa affermazione non è, invece, più vera quando si parla di problema inverso per l’equazione del calore: qui, infatti, piccole imprecisioni nei dati sulla temperatura possono portare a enormi errori nella definizione dei parametri al contorno e, inoltre, può non essere sempre vero che una soluzione al problema inverso esista o sia unica. Queste caratteristiche intrinseche del problema inverso (cioè assolutamente indipendenti dagli strumenti matematici utilizzati) sono ciò che rendono difficile la realizzazione di strumenti efficaci e veloci che risolvano il problema del planning criochirurgico. In più, quando (come in criochirurgia) si ha a che fare con tessuti biologici, la difficoltà del problema è accresciuta dal fatto che la propagazione del calore è regolata da equazioni non-standard che devono tenere conto di contributi esterni del sangue e dei tessuti circostanti e del passaggio di stato dovuto al congelamento.
La letteratura riguardante le tecniche matematiche in grado di definire la configurazione più adatta per un’operazione criochirurgica non è folta ed è per lo più composta da tecniche di tipo iterativo. Queste sono tecniche che lavorano aggiornando l’insieme delle possibili soluzioni muovendosi, iterazione per iterazione, su direzioni ottimali, cioè seguendo percorsi che portano alla soluzione desiderata.

Il planning criochirurgico come problema matematico – Parte 2

Il problema del planning criochirurgico è quello di trovare, per ogni paziente, la configurazione di parametri più adatta allo scopo dell’operazione, una volta che sia stata definita la zona tumorale da trattare attraverso l’uso di strumenti d’imaging. In altre parole, devono essere definiti quei parametri come numero e posizione dei criodi, profondità d’inserimento, temperatura ottimale su ogni criodo, ecc. Tali da permetter il congelamento della totalità del tessuto tumorale intaccando la minima parte di tessuto sano. Una tecnica che risolva il problema del planning deve essere in grado di funzionare in modo piuttosto elastico, perché i parametri da ottimizzare o gli insiemi in cui essi devono essere cercati possono cambiare secondo il paziente, del tumore con cui si ha a che fare o del tipo di trattamento criochirurgico che si vuole attuare.
I requisiti fondamentali nel funzionamento di una tecnica di planning criochirurgico sono essenzialmente quattro: per prima cosa, serve un modello fisico-matematico che descriva il fenomeno della propagazione del calore all’interno del tessuto considerato; poi, servono un apparato matematico e degli strumenti computazionali in modo da risolvere, per generiche condizioni al contorno, il problema di trasmissione del calore formulato in base al modello di cui al punto precedente; per terzo, è necessario definire uno strumento capace di fornire una valutazione di ogni configurazione in modo da poter ordinare in termini di efficacia tutte le configurazioni considerate per determinarne univocamente quella migliore; infine, un requisito essenziale è la definizione di una tecnica che, utilizzando le tre di cui ai punti precedenti, sia capace di portare all’effettiva individuazione della configurazione di parametri più appropriata per il problema specifico considerato.
Da più di sessant’anni s’identifica nell’equazione del calore per tessuti biologici di Pennes lo strumento che descrive la propagazione del calore all’interno di un tessuto, date determinate condizioni iniziali e al contorno. Tale equazione è derivata da quella classica del calore cui, a membro di destra, sono aggiunti due termini, uno descrivente lo scambio di calore apportato dalla circolazione del sangue e un altro, (meno significativo), che tiene conto del calore metabolico.  Nel momento in cui, al bordo, si raggiungano temperature sotto i -5 gradi centigradi, il modello deve tenere conto anche del passaggio di stato dovuto al congelamento: in questo caso, i coefficienti facenti parte dell’equazione di Pennes devono essere aggiornati secondo lo stato (o della fascia di temperatura) di ogni singola porzione di tessuto. Il passaggio di stato nei tessuti biologici non avviene a un valore di temperatura fissato ma in un intervallo di temperatura di circa 7 gradi a cavallo della temperatura di -5 Celsius: ciò è dovuto al fatto che, in generale, il tessuto biologico non è una sostanza pura.
Nel caso dell’equazione di Pennes (come per la maggior parte delle equazioni differenziali alle derivate parziali) la soluzione esatta può essere calcolata soltanto in situazioni molto particolari come, per esempio, nel caso si voglia calcolare la propagazione del calore in regioni che hanno particolari proprietà di simmetria o per tessuti i cui parametri termici non siano influenzati dal valore della temperatura. Per tutte le altre situazioni si ricorre all’utilizzo di software per il calcolo di soluzioni approssimate del problema differenziale che, in questo caso, deve essere riscritto in una forma che risulti leggibile al computer. Per loro natura, gli elementi che entrano in gioco in un problema differenziale sono di dimensione infinita cioè impossibili da memorizzare in una memoria che, per quanto grande, ha dimensione finita. Per questo motivo, una volta scelto l’approccio matematico più confacente all’esigenza, il problema deve essere reso discreto così da poter essere memorizzato e risolto dalla macchina con un minimo margine d’errore di approssimazione.